Sindrome di Noonan: sintomi, cause, trattamenti

La sindrome di Noonan (SN) è una malattia genetica poiché è trasmessa da padre in figlio, essendo ereditaria monogenica autosomica dominante. Ciò significa che, con un solo genitore che contiene il gene affetto, il bambino può sviluppare la malattia. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Grazie ai recenti progressi, siamo stati in grado di scoprire i geni coinvolti in questa malattia e in altri comorbidi. L'ultima ricerca cataloga la sindrome di Noonan come sottotipo in un ampio spettro di malattie chiamate "famiglia delle sindromi neuro-cardio-facio-cutanee". Neurofibromatosi di tipo 1, sindrome cardiofacocutanea o sindrome di Costello, tra gli altri, fanno anche parte di questa categoria.

Jacqueline Noonan era un cardiologo pediatrico che ha studiato un numero di pazienti con cardiopatia congenita.

Nel 1963 pubblicò "Malformazioni associate non cardiache nei bambini con cardiopatia congenita", dove descrisse in dettaglio un gruppo di bambini che presentava un caratteristico fenotipo facciale, bassa statura e malformazioni nella cavità toracica, oltre a problemi cardiaci. Questi bambini hanno sofferto quello che a posteriori sarebbe stato chiamato sindrome di Noonan .

Tuttavia, in primo luogo è stato chiamato "Turner of males" pensando che fosse la sindrome di Turner, fino a quando non è stato scoperto che quest'ultimo era originato da alterazioni nei cromosomi sessuali.

Uno studente di Jacqueline Noonan, il Dr. John Opitz, iniziò a usare il termine "Sindrome di Noonan" quando rilevò nei bambini gli stessi tratti che Noonan aveva descritto in precedenza nel suo lavoro.

Così, nel 1971, questa denominazione cominciò ad essere riconosciuta ufficialmente. Gli scienziati hanno gradualmente preso coscienza delle differenze tra questo disturbo e altri partner e sono state fatte diagnosi diverse.

Era già negli anni '90 quando veniva rilevata un'area del genoma che sembrava influenzare l'origine della Sindrome di Noonan, che facilitava la sua differenziazione come un disturbo indipendente da altre condizioni con cui era confuso.

Grazie a diversi studi, sono stati scoperti marker in un'area del cromosoma 12 chiamata NS1, e in seguito si è scoperto che questa malattia è geneticamente eterogenea (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). A poco a poco stavano definendo più geni coinvolti e i loro prodotti, che sono collegati ai segni e ai sintomi che descriveremo qui.

prevalenza

Approssimativamente è noto che appare tra 1 su 1000 o 2500 nati vivi nel mondo intero. Colpisce entrambi i sessi allo stesso modo (McGovern, 2015).

Secondo Ballesta-Martínez (2010), la percentuale di casi di Sindrome di Noonan non è ancora nota, tuttavia casi familiari sono stati documentati tra il 30 e il 75%. Nel secondo caso, la trasmissione è principalmente materna mentre la mutazione della trasmissione allelica è di solito del padre.

cause

Il meccanismo che spiega l'insorgenza di questa sindrome non è ancora del tutto chiaro. Sembra essere associato a mutazioni nelle vie di trasduzione del segnale dei geni RAS, MEK, RAF e ERK; che hanno un ruolo essenziale nella proliferazione cellulare.

Il 50% dei pazienti ha anche mutazioni nel gene PTPN11, mentre il 13% li ha nel gene SOS1 e tra il 5 e il 17% dei casi compare nel gene RAF1. Meno comunemente, sono state rilevate mutazioni anche nei geni NRAS, KRAS, BRAF e MAP2K1 (McGovern, 2015).

dimostrazioni

La forma in cui è espressa può essere molto variabile (Ballesta-Martínez, 2010). La sindrome di Noonan inizia a manifestarsi dalla nascita, sebbene l'età influenzi il fenotipo facciale. Quindi è più evidente nell'infanzia e si addolcisce nuovamente quando raggiunge l'età adulta (McGovern, 2015).

- Dimensioni ridotte (esistenti in circa l'80% dei pazienti), che diventano più evidenti nell'adolescenza.

- Cardiopatia congenita: compaiono nell'80% dei pazienti. È correlata a deformità toracica, stenosi polmonare valvolare e cardiomiopatia ipertrofica tra le altre condizioni.

- Riguardo agli aspetti neurologici, può essere trovato in questi pazienti: disturbi convulsivi, ipotonia o neuropatia periferica.

- In alcuni casi (circa il 25%) potrebbe apparire un deficit intellettuale. Anche se di solito sono di solito leggermente al di sotto della media, con un punteggio QI di 86, 1 (la media è compresa tra 90 e 110 punti).

- Ritardo psicomotorio.

- dismorfismi craniofacciali, come ipertelorismo (eccessiva separazione delle orbite oculari) e ponte nasale elevato.

- Fessure palpebrali inclinate verso il basso.

- Problemi di articolazione linguistica: influenzati dalla morfologia del palato (palato ogivale), problemi dentali e scarso controllo della lingua.

- Collo corto e pieghettato.

- Strabismo e errori di rifrazione (problemi visivi causati da alterazioni della forma degli occhi tipiche di questa sindrome).

- Ambliopia o occhio pigro.

- Anomalie dell'orecchio esterno, che possono includere orecchie basse, cuscinetti auricolari ruotati, orecchie sporgenti o elica spessa.

- Perdita dell'udito

- Alterazioni scheletriche (Ballesta Martínez, 2010). Essere in grado di presentare la scoliosi o il torace nella chiglia, il che probabilmente fa sì che i polmoni e il cuore dell'individuo non funzionino correttamente e affaticino più facilmente.

- L'ipermobilità delle articolazioni è frequente, essendo presente in più del 50% delle persone colpite.

- Diatesi emorragica o maggiore facilità di sanguinamento. Presente in circa il 55% delle persone colpite. Possono verificarsi anche alterazioni della coagulazione e della funzione piastrinica (Ballesta-Martínez, 2010).

- Nel 25% dei pazienti può verificarsi epatosplenomegalia (ingrossamento della milza e fegato).

- Effetti genito-urinari: come criptorchidismo negli uomini, il che significa che i testicoli non discendono completamente durante lo sviluppo. Approssimativamente nel 10% dei pazienti possono essere alterazioni nei reni.

- Problemi nella pelle: come linfedema, in cui la pelle appare infiammata o piegata a seguito di un accumulo di linfa all'interno del tessuto sottocutaneo. Presentano inoltre, nel 67%, rilievi eccezionali nelle dita delle mani e dei piedi; o cheratosi follicolare (pelle ruvida) del 14%. Si possono anche osservare macchie di nevi, lentiggini o "café con leche".

- Niemczyk e altri hanno proposto nel 2015 che una percentuale significativa di bambini con sindrome di Noonan presentasse incontinenza urinaria durante il giorno (36, 4%), enuresi notturna (27, 3%) e incontinenza fecale (11, 1%). Qualcosa che sembra scomparire quando arriva la pubertà.

Come viene rilevato?

Un segno iniziale fondamentale è la dimensione del bambino alla nascita, in quanto sono in genere un po 'più piccoli della media. Come vedremo in seguito, il peso potrebbe essere più alto in alcuni casi a causa dell'accompagnamento della displasia linfatica (Ballesta-Martínez, 2010).

In primo luogo, coloro che sono affetti da questa sindrome devono sottoporsi ad una valutazione approfondita per determinare l'esistenza e / o gli aspetti della malattia. Un esame neurologico, fisico e genetico dettagliato è essenziale. Si consigliano i seguenti test:

- Accurata storia familiare: esplorazione dell'esistenza di altri precedenti casi di cardiopatie congenite, bassa statura, caratteristiche facciali inusuali o ritardo mentale nei genitori o nei fratelli affetti.

- Valutazione del livello di sviluppo: identificare se ci sono ritardi. È utile superare un test che esamina il quoziente intellettuale (QI).

- Raggi X del torace e della schiena .

- Valutazione cardiaca con elettrocardiografia ed ecocardiografia: è importante consultare un cardiologo se si sospetta l'esistenza di questa sindrome.

- Test oftalmologici e audiologici .

- Ultrasuoni renali .

- Risonanza magnetica del cervello e della cervice se ci sono sintomi neurologici.

- Pannello per la coagulazione del sangue .

- Un modo per confermare la diagnosi può essere eseguendo un test del DNA dei geni causativi noti.

Va notato che non deve essere confuso con: sindrome di Costello, sindrome di Turner, LEOPARD, sindrome alcolica fetale, sindrome di Williams o ritardo della crescita (McGovern, 2015).

complicazioni

- Nella fase prenatale, la cosa normale è che non ci sono complicazioni. Tuttavia, in alcuni casi più gravi può comparire polyhydramnios (mancanza di assorbimento da parte del feto di liquido amniotico, rimanendo troppo di esso); edema fetale, igroma cistico (tumore che nasce nella testa o al collo) o displasia valvolare polmonare.

- Piccolo aumento del rischio di sviluppare il cancro, poiché vi sono mutazioni nel gene RAS e nel PTPN11 associate alla sindrome di Noonan e alla comparsa di alcuni tipi di cancro.

- Probabilità di sviluppare disturbi mieloproliferativi e leucemia mielomonocitica.

La prima causa di mortalità di questa malattia dipende dall'esistenza e dal tipo di malattie vascolari congenite.

- Può essere associato a bassa autostima o depressione (Ballesta-Martínez, 2010).

trattamento

Il trattamento della Sindrome di Noonan dipenderà dai sintomi che compaiono e dalla loro gravità. L'intervento si concentra principalmente su:

- Trattamento del cuore: è importante che la funzione cardiaca sia esaminata periodicamente. I farmaci normalmente efficaci sono usati per alleviare i problemi cardiaci. Se il coinvolgimento coinvolge le valvole del cuore, la chirurgia può essere appropriata.

- Trattamento per ritardo della crescita o problemi psicomotori: in molti casi i livelli dell'ormone della crescita sono sotto il livello normale, motivo per cui è stato dimostrato che la terapia con ormone della crescita somatropina è efficace ( Norditropin).

Romano al. (1996) hanno studiato la risposta dell'ormone della crescita nei bambini con questa sindrome per circa 4 anni, rilevando che c'è un significativo miglioramento dell'altezza, anche la metà dei partecipanti all'età adulta supera l'altezza prevista.

Inizialmente si pensava che migliorasse solo nei casi di pazienti senza mutazione in PTPN11, ma le prove dimostrano che il suo uso a lungo termine è benefico in tutti i pazienti.

- Cibo adeguato: perché questa sindrome causa spesso problemi all'individuo per il cibo. Nel neonato, potrebbe essere necessario impiantare un sondino nasogastrico o una gastrostomia.

- Trattare le difficoltà di apprendimento: con programmi educativi personalizzati adattati al bambino. Se viene rilevato da un'età molto giovane, è essenziale stimolarlo creando un ambiente arricchito per esso.

- Chirurgia oculare: è importante avere esami almeno ogni due anni, poiché è comune avere problemi di vista in questa condizione. In alcuni casi, come la cataratta, potrebbe essere necessario un intervento chirurgico.

- Trattare sanguinamento anormale: per fare questo, si dovrebbe evitare l'acido acetilsalicilico (aspirina) e prodotti che lo contengono. A seconda delle condizioni di ogni persona, il medico può prescrivere farmaci per regolare la coagulazione del sangue.

- Migliorare i problemi linfatici: sebbene il sintomo non sia così comune, è necessario tenerne conto in quanto, avendo cause diverse in ogni interessato, può essere complicato stabilire un trattamento corretto.

Nel caso in cui il liquido si accumuli intorno ai polmoni e al cuore, potrebbe essere necessario inserire un tubo nel torace per drenare il fluido. Se il problema persiste, è necessario ricorrere alla chirurgia.

- Risolvi le alterazioni del tratto genitale e delle vie urinarie: se il problema riguarda i testicoli che non sono discesi, la chirurgia verrà probabilmente consigliata. Si raccomanda di fare questa opzione prima che il bambino inizi la scuola.

Se si tratta di una infezione del tratto urinario, il medico prescriverà gli antibiotici necessari. Al contrario, se parliamo di malfunzionamento dei testicoli, può essere utilizzata la sostituzione del testosterone.

Ci sono attualmente numerose organizzazioni e associazioni che offrono supporto alle persone colpite e alle famiglie con la sindrome di Noonan, come la Noonan Syndrome Association spagnola, la Noonan Syndrome Civil Association in Argentina o la Noonan Syndrome Association in Cantabria, per citare solo alcuni

prevenzione

Poiché questa malattia è genetica, la prevenzione si concentra su questo aspetto. Ci sono casi in cui le mutazioni si verificano per la prima volta (casi de novo), tuttavia coprono meno dell'1% e non è ancora noto esattamente quali fattori lo inducano.

Il paziente affetto avrà un rischio del 50% in ogni gravidanza per trasmettere questo disturbo alla prole, quindi la persona dovrebbe conoscere queste informazioni quando si considera di allevare una famiglia. Se il difetto molecolare è stato rilevato, uno studio genetico prenatale può essere eseguito in future gravidanze.

L'essenziale è rilevare i sintomi il prima possibile, soprattutto se esiste già una storia familiare di questa sindrome.