Cosa sono le chemochine?

Le chemochine sono un gruppo di piccole molecole (circa 8-14 kDa) che regolano il traffico di cellule di vari tipi di leucociti attraverso interazioni con un sottogruppo di sette recettori, accoppiati alla proteina G transmembrana.

Sono mediatori pro-infiammatori secondari indotti da mediatori pro-infiammatori primari come l'interleuchina-1 (IL-1) o il fattore di necrosi tumorale (TNF) (Graves DT, 1995).

Le chemochine formano una sottofamiglia di molecole o citochine di segnalazione cellulare. Queste piccole proteine ​​sono secrete dalle cellule per indurre la chemiotassi nelle cellule vicine.

La chemiotassi si riferisce a quando le cellule dirigono il loro movimento in base alla presenza di sostanze chimiche nel loro ambiente.

Ad esempio, la presenza di un microbo o di un corpo estraneo provoca il rilascio di sostanze chimiche che poi dirigono le cellule immunitarie a migrare verso il sito di infezione.

I neutrofili sono indotti a lasciare i vasi sanguigni e migrare verso il sito di infezione in cui è presente il corpo invasore.

Successivamente vengono reclutati monociti e cellule dendritiche immature. Le chemochine sono quindi citochine chemiotattiche.

Importanza delle chemochine

L'importanza fisiologica di questa famiglia di mediatori deriva dalla sua specificità. A differenza dei classici chemo-attrattivi leucocitari, che hanno bassa specificità, i membri della famiglia delle chemochine inducono il reclutamento di sottogruppi di leucociti ben definiti.

Pertanto, l'espressione delle chemochine può spiegare la presenza di diversi tipi di leucociti osservati in diversi stati normali o patologici.

Il ruolo di alcune chemochine è considerato proinfiammatorio, con proteine ​​che vengono reclutate in un sito di infezione durante una risposta immunitaria, mentre si ritiene che altre chemochine abbiano un ruolo omeostatico, controllando la migrazione cellulare come parte della crescita e della normale manutenzione del tessuto (Mandal, 2014).

Le chemochine e i loro recettori sono particolarmente importanti nel controllo dell'infezione virale e della replicazione.

Si distinguono anche per l'interferenza con la propagazione virale, aumentando l'attività citotossica delle cellule infette o reclutando i leucociti attivati ​​a focolai di infezione per aiutare l'eliminazione virale.

Le chemochine sopprimono l'infezione da HIV-1 e i recettori delle chemochine, insieme a CD4, fungono da codificatori obbligatori per l'ingresso dell'HIV-1, che è un'importante scoperta medica.

Molti virus codificano un omologo virale delle chemochine o delle proteine ​​leganti le chemochine, chiamate rispettivamente viroquina e viroceptor (Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).

Struttura delle chemochine

La dimensione delle chemochine è relativamente piccola (8-14 kDa). Sono prodotte in quantità molto grandi per stabilire gradienti di concentrazione per le cellule che rispondono alla migrazione.

Le chemochine contengono diverse (solitamente quattro) cisteine ​​in posizioni conservate.

Queste cisteine ​​forniscono una struttura terziaria per la chemochina attraverso legami disolfuro. La spaziatura tra le prime due cisteine ​​determina il tipo di chemochina.

Sono suddivisi in quattro classi, C, CC, CXC e CX3C, basati sulla posizione dei principali residui di cisteina che partecipano al legame disolfuro e sono giustapposti (CC) o separati da 1 o 3 amminoacidi (CXC e CXC). CX3C, rispettivamente).

Praticamente tutte le chemochine vengono secrete dalla cellula dopo la sintesi, con due eccezioni, CX3CL1 (fractalkine) e CXCL16 (SR-PSOX), che possono rimanere legate alla superficie cellulare da uno stelo simile alla mucina transmembrana.

Le chemochine possono essere classificate come omeostatiche o infiammatorie, a seconda che svolgano un ruolo nel traffico di cellule fisiologiche o siano sintetizzate su richiesta in risposta a uno stimolo infiammatorio (Schwiebert, 2005).

Le chemochine hanno una nomenclatura sistematica basata sulla classe e una designazione numerica, ad esempio CCL3, CXCL10.

Ciò semplifica enormemente il sistema precedente in base al quale le chemochine hanno un nome predominante per funzione e quindi potrebbero avere diversi nomi diversi.

Ad esempio, CCL2 era originariamente chiamato monocita chemoattractant 1 (MCP-1), piccola citochina inducibile A2 (SCYA2) e attivatore chemiotattico e monocita (MCAF) (Gemma E. White, 2013).

Recettori di chemochina

L'azione di una chemochina è mediata quando interagisce con un recettore delle chemochine che è un membro della famiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G.

Questi sono recettori transmembrana che sono accoppiati alla proteina G intracellulare, che stimola i percorsi di trasduzione del segnale all'interno della cellula quando attivata.

I recettori possiedono sette regioni transmembrana come indicato nella figura 2. I terminali amminici (NH 2 ) e i cappi extracellulari contribuiscono alla specificità del ligando.

Le proteine ​​G accoppiate all'estremità carbossilata (COOH) del recettore consentono la segnalazione a valle.

La maggior parte dei recettori delle chemochine è in grado di legarsi a più ligandi chemiochine ad alta affinità, ma i ligandi di un dato recettore sono quasi sempre limitati alla stessa sottoclasse strutturale.

La maggior parte delle chemochine si lega a più di un sottotipo di recettore. Recettori per chemochine infiammatorie sono in genere molto promiscui rispetto alla specificità del ligando e possono mancare di un ligando endogeno selettivo (recettori per chemochine, SF).

Infiammazione e omeostasi

In caso di infezione, lesioni o danni ai tessuti, di solito vengono rilasciate chemochine infiammatorie per risolvere il problema.

Molte chemochine infiammatorie attraggono un'ampia varietà di cellule, sia nelle braccia innate che adattive dell'immunità.

Al rilevamento della chemiochina infiammatoria, le cellule si stravacceranno dal vaso sanguigno e seguiranno il gradiente fino alla sua origine.

Una volta sul luogo della lesione, le cellule immunitarie possono reagire rilasciando citochine e chemochine aggiuntive, portando più cellule nella piega. Anche le chemochine partecipano all'orchestrazione della guarigione delle ferite.

Le chemochine omeostatiche sono costitutivamente espresse in alcuni organi o tessuti. Recettori specifici per le chemochine sono spesso richiesti per ottenere l'ingresso (o l'uscita) da determinati organi e tessuti come il timo e il midollo osseo.

Queste chemochine hanno anche una gamma più ampia di funzioni rispetto alle chemochine infiammatorie. Queste funzioni includono organogenesi, migrazione delle cellule staminali e sviluppo cellulare.

A causa della loro funzione di dirigere le cellule verso organi specifici, le chemochine omeostatiche possono anche essere coinvolte nel cancro e nelle metastasi (BioLegend, Inc., SF).