Sindrome di Bloom: sintomi, cause e trattamento

La sindrome di Bloom (BS) è una malattia rara di ereditarietà autosomica recessiva che è principalmente caratterizzata da tre aspetti: ritardo della crescita, ipersensibilità al sole e teleangiectasia in faccia (dilatazione dei vasi capillari). Questi pazienti hanno un'instabilità genomica che li predispone a sviluppare facilmente il cancro.

Fu scoperto dal dermatologo David Bloom nel 1954 attraverso l'osservazione di diversi pazienti che presentavano nanismo ed eritema telangiectasico (pelle arrossata a causa della dilatazione dei capillari sanguigni) (Elbendary, 2015).

Questa sindrome può anche essere chiamata eritema telangiectatico congenito o sindrome di Bloom-Torre-Machacek.

Cause della sindrome di Bloom

La sindrome di Bloom è una malattia autosomica recessiva, cioè una mutazione deve verificarsi in entrambi gli alleli del gene BLM, sia dalla madre che dal padre (Ellis et al., 1995). I genitori non devono necessariamente avere questa malattia, ma possono essere portatori del gene mutato senza avere sintomi.

Più di 60 mutazioni sono state trovate nel gene BLM nella sindrome di Bloom, il più frequente è la cancellazione di 6 nucleotidi in posizione 2281 e la sostituzione con altri 7 (Elbendary, 2015).

Secondo Genetics Home Reference (2016), il gene BLM è responsabile dell'invio di istruzioni per la creazione della proteina RecQ, che fa parte della famiglia delle helicase.

Ciò che gli helicases fanno è unire il DNA e separarne temporaneamente i due elementi, che di solito sono collegati in una spirale, con l'obiettivo di sviluppare processi come la replicazione (o copia del DNA), la preparazione per la divisione cellulare e la riparazione. del danno al DNA.

In breve, le helicase RecQ sono importanti per mantenere la struttura del DNA e quindi sono conosciute come "genome carer".

Per esempio, quando una cellula sta per dividersi per formare due nuove cellule, il DNA che è nei cromosomi deve essere copiato in modo che ogni nuova cellula abbia due copie di ciascun cromosoma: uno del padre e un altro della madre.

Il DNA copiato da ciascun cromosoma ha due strutture identiche che sono chiamate cromatidi fratelli, e sono collegate all'inizio, prima che avvenga la divisione delle cellule.

In questa fase, si scambiano alcuni pezzi di DNA tra loro; ciò che è noto come scambio di cromatidi fratelli. Sembra che questo processo sia alterato nella malattia di Bloom, poiché la proteina BLM è danneggiata e questo è ciò che controlla gli scambi appropriati tra i cromatidi fratelli e che il DNA rimane stabile al momento della copia.

In realtà, c'è una media di 10 più di normali scambi tra cromatidi nella sindrome di Bloom (Seki et al., 2006).

D'altra parte, ci sono anche fratture nel materiale genetico in questa malattia, che causano il deterioramento delle normali attività cellulari che, a causa della mancanza della proteina BLM, non possono essere riparate.

In effetti, alcuni esperti classificano questa sindrome come la "sindrome da rottura cromosomica", poiché è correlata a un gran numero di rotture e riarrangiamenti dei cromosomi.

Questa instabilità dei cromosomi causa una maggiore probabilità di sviluppare malattie. Ad esempio, a causa della mancanza della proteina BLM, non possono recuperare dal danno al DNA che può causare la luce ultravioletta e quindi, questi pazienti sono fotosensibili.

Inoltre, le persone colpite hanno una deficienza immunitaria che le rende più suscettibili alle infezioni.

D'altra parte, hanno un'alta probabilità di sviluppare il cancro in qualsiasi organo dalla divisione incontrollata delle cellule, che appare principalmente la leucemia (è un tipo di tumore del sangue caratterizzato da un eccesso di globuli bianchi) e linfoma (cancro nel linfonodo del sistema). immunitario).

Sono stati riscontrati fallimenti anche nell'azione del gene FANCM, che è responsabile della codifica delle proteine ​​MM1 e MM2, che servono anche a riparare il danno al DNA.

Questi sono quelli che sono stati collegati sia a questa sindrome sia all'anemia di Fanconi. Ecco perché vediamo che queste due malattie sono simili nel loro fenotipo e nella predisposizione ai tumori ematologici e all'insufficienza nel midollo osseo.

Ad ogni modo, i meccanismi molecolari che influenzano i cromosomi nella sindrome di Bloom sono ancora sotto esame.

Qual è la sua prevalenza?

La sindrome di Bloom è relativamente infrequente, solo circa 300 casi descritti nella letteratura medica sono noti. Anche se questo disturbo si verifica in molti gruppi etnici, sembra essere molto più comune negli ebrei ashkenaziti, rappresentando il 25% dei pazienti con questa sindrome.

In effetti, all'interno di questo gruppo etnico la frequenza di presentare la sindrome può raggiungere l'1%. È stato anche trovato, anche se meno frequentemente, nelle famiglie giapponesi.

Per quanto riguarda il sesso, gli uomini sembrano essere in qualche modo più propensi ad avere la malattia rispetto alle donne, con la proporzione di 1, 3 uomini per 1 donna.

Quali sono i suoi sintomi?

Questa condizione si verifica già nei primi mesi di vita e, per ora, nessuno dei pazienti ha vissuto più di 50 anni.

- I tumori maligni : causati dall'instabilità genomica, come spiegato sopra, sono la principale causa di morte nelle persone colpite da questa sindrome. Secondo l'Organizzazione nazionale per i disordini rari (2014), circa il 20% delle persone colpite dalla sindrome di Bloom svilupperà un cancro. Questi pazienti hanno tra il 150 e il 300 volte più rischio di sviluppare il cancro rispetto alle persone senza questo disturbo.

- Immunodeficienza che varia in gravità secondo il paziente e predispone a varie infezioni. Ciò si verifica a causa di deficit nella proliferazione dei linfociti (globuli bianchi), problemi nella sintesi di immunoglobuline (anticorpi del sistema immunitario) e bassa risposta alla stimolazione da parte dei mitogeni (che controllano la divisione e la crescita delle cellule).

- I difetti nei linfociti T e B sono frequenti e influenzano lo sviluppo del sistema immunitario.

- Il malfunzionamento del sistema immunitario può causare infezioni dell'orecchio (principalmente otite media), polmonite o altri segni come diarrea e vomito.

- Fotosensibilità : è un'eccessiva sensibilità del DNA ai raggi ultravioletti, che si danneggia. È considerata una forma di fototossicità o morte cellulare che danneggia la pelle del soggetto colpito quando il sole colpisce.

- Riduzione della fertilità o infertilità . Infatti, nei maschi c'è un'incapacità di produrre attesa. Nelle donne c'è una menopausa molto precoce.

- Manifestazioni cutanee : oltre alla fotosensibilità, si manifesta anche la poikiloderma, un'affettazione della pelle che si manifesta principalmente nel collo, con zone ipopigmentate, altre aree iperpigmentate, teleangectasie e atrofia. Si osservano comunemente macchie rosse sulla pelle associate all'esposizione al sole (specialmente sul viso).

- Un altro problema cutaneo osservato è la telangiectasia, che è vista come eruzioni rossastre sul viso causate dalla dilatazione dei piccoli vasi sanguigni. Appare come un motivo a "farfalla" che copre il naso e le guance.

- Macchie anormali di colore marrone o grigio possono apparire anche su altre parti del corpo (macchie "café au lait").

- Ritardare lo sviluppo che si manifesta già nei bambini. I piccoli di solito hanno una testa e una faccia distintive, più strette e più piccole del normale.

- Circa il 10% delle persone colpite finisce per sviluppare il diabete (National Organization for Rare Disorders, 2014).

- Voce molto acuta .

- Alterazioni nei denti .

- Anomalie agli occhi, alle orecchie ( orecchie prominenti), alle mani o ai piedi (come la polidattilia, che si verifica quando il paziente ha più dita del normale).

- Cisti pilonidali.

- Problemi di alimentazione : si notano soprattutto nei neonati e nei bambini piccoli, mostrando una mancanza di interesse nel mangiare. È accompagnato numerose volte da un grave reflusso gastroesofageo.

- Le capacità intellettive sono variabili, così che in alcuni pazienti sono più deteriorati e in altri sono nella norma.

Come viene diagnosticato?

Può essere diagnosticato con uno dei seguenti test:

- Test citogenetici che misurano le aberrazioni cromosomiche e il livello di scambio dei cromatidi fratelli.

È possibile osservare la presenza di quattro associazioni radiali (scambio di cromatidi a quattro bracci) nei linfociti coltivati ​​nel sangue, per verificare se vi siano alti livelli di scambio di cromatidi fratelli in qualsiasi cellula, lacune cromatose, rotture o riarrangiamenti; Oppure, vedi direttamente se ci sono mutazioni nel gene BLM.

Questi test possono rilevare un individuo sano che porta mutazioni nel gene BLM e può trasmetterli alla loro prole.

La Food and Drug Administration degli Stati Uniti (FDA) ha annunciato nel febbraio 2015 la commercializzazione di un test genetico di "23andMe" che potrebbe essere utile per rilevare precocemente la presenza di questa malattia.

La presenza di questa sindrome deve essere sospettata se esistono queste condizioni cliniche:

- Ritardare la significativa crescita osservata dal periodo intrauterino.

- Presenza di eritemi sulla pelle del viso dopo l'esposizione al sole.

Non confondere con ...

Le seguenti sindromi devono essere prese in considerazione per escluderle prima di diagnosticare la sindrome di Bloom:

- Altre sindromi autosomiche recessive di instabilità cromosomica che sono associate a rotture e riarrangiamenti dei cromosomi, rendendo il soggetto particolarmente vulnerabile a certi tipi di cancro come: anemia di Fanconi, atassia telangiectasia o xeroderma pigmentosa che coinvolgono altri geni e non il BLM .

- Sindrome di Cockayne, che consiste in un disturbo ereditario manifestato da uno sviluppo ritardato, fotosensibilità e aspetto dell'invecchiamento in giovane età. È una forma rara di nanismo.

- Sindrome di Rothmund-Thomson : estremamente rara e manifestata da tipiche anomalie della pelle, difetti dei capelli, cataratta giovanile, bassa statura e alterazioni scheletriche come malformazioni cranio facciali. Assomiglia alla sindrome di Bloom in infiammazione della pelle, poikiloderma, degenerazione della pelle (atrofia) e telangiectasia.

trattamento

Non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Bloom, cioè per il numero eccessivo di mutazioni. Piuttosto, gli interventi mirano ad alleviare i sintomi, offrendo supporto e prevenendo complicazioni.

- Cerca di non esporsi direttamente sotto il sole.

- Utilizzare una protezione solare adeguata.

- Follow-up da un dermatologo, per trattare macchie, arrossamenti e infiammazioni della pelle.

- Utilizzare gli antibiotici per le infezioni.

- Controlli medici periodici per individuare possibili casi di cancro, soprattutto quando questi pazienti raggiungono l'età adulta. Dobbiamo cercare di essere attenti ai possibili sintomi, dal momento che ci sono tumori che richiedono una rimozione chirurgica precoce per il loro recupero. Alcuni metodi per la diagnosi precoce del cancro sono mammografia, Papanicolaou o citologia vaginale o colonscopia.

- Controlla che questi bambini ricevano i nutrienti necessari cercando di intervenire nel reflusso digestivo. Per questo, un tubo può essere posizionato nella parte superiore del tratto intestinale per l'alimentazione complementare mentre si dorme. Ciò può aumentare un po 'i depositi di grasso, ma non sembra avere un effetto sulla crescita stessa.

- Esaminare l'esistenza del diabete per trattare il più presto possibile.

- Se l'individuo ha il cancro, può essere contemplato il trapianto di midollo osseo.

- Famiglia e altri gruppi di supporto e associazioni con malattie simili in modo che l'individuo affetto si sviluppi come persona, con la massima qualità di vita possibile.

- Se la famiglia ha avuto casi di questa malattia o dalla famiglia del coniuge, la consulenza genetica sarebbe utile per ottenere informazioni sulla natura, l'ereditarietà e le conseguenze di questo tipo di disturbi per contribuire al processo decisionale medico e personale.