Sindrome di Zellweger: sintomi, cause, trattamento
La sindrome di Zellweger, nota anche come sindrome di Cerebro-Hepato-Renal, è un tipo di patologia metabolica classificata nelle malattie perossisomali (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels, 2003).
Questa malattia è caratterizzata da un'elaborazione o accumulo anormale di vari composti, acido fitanico, colesterolo o acidi biliari, in varie aree come cervello, fegato o reni (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).
Clinicamente, la sindrome di Zellweger è definita dalla presentazione di vari segni e sintomi medici correlati a anomalie e malformazioni facciali, epatomegalia e grave disfunzione neurologica (Rodillo et al., 1996).
Inoltre, l'origine eziologica di questa malattia si trova in un'anomalia genetica che si traduce in una produzione o attività carente del perossisoma. Un componente cellulare con un ruolo preminente nel metabolismo di varie sostanze biochimiche nel nostro corpo (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).
Per quanto riguarda la diagnosi della sindrome di Zellweger, oltre all'esame obiettivo e all'identificazione delle manifestazioni cliniche, include un'ampia varietà di test di laboratorio: analisi biochimica, studi istologici, neuroimaging, ecografia, elettroencefalografia, esplorazione oftalmologica, analisi del funzione cardiaca, ecc. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels, 2003).
Gli studi sperimentali in corso non sono ancora riusciti a identificare una cura per la sindrome di Zellweger. Tutti gli interventi terapeutici si basano principalmente sul trattamento sintomatico e palliativo (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).
Nella maggior parte dei casi, le persone affette dalla sindrome di Zellweger di solito non superano i 2 anni di vita, a causa delle importanti complicazioni mediche coinvolte.
Caratteristiche della sindrome di Zellweger
La sindrome di Zellweger è una patologia congenita di origine genetica classificata nelle cosiddette malattie o disordini perossisomali della biogenesi del perossisoma (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2016).
I disordini o le malattie del perossisoma costituiscono un ampio gruppo di patologie metaboliche causate da un'anormalità nella formazione o funzione del perossisoma (Hospital Sant Joan de Déu, 2016):
Il perossisoma è un organello cellulare che contiene al suo interno diverse proteine incaricate di realizzare numerose funzioni metaboliche, come la degradazione o la sintesi di sostanze biochimiche.
Questo organello o composto cellulare, può essere localizzato in quasi tutti i tessuti del corpo, tuttavia, è più comune predominare nelle aree del cervello, dei reni o del fegato.
Inoltre, possono essere formati da una divisione e moltiplicazione di cellule esistenti o da nuovi processi di proliferazione, sintetizzati da varie proteine situate nei nuclei delle cellule.
Pertanto, la biogenesi o la produzione del perossisoma è influenzata dall'attività di varie proteine, codificate a livello genetico da circa 16 geni diversi, la cui alterazione può causare importanti anomalie in questo composto cellulare.
Nel caso della sindrome di Zellweger, vi è un'anomalia nella biogenesi del perossisoma che si traduce in un accumulo patologico di vari composti che sono tossici o non sono stati degradati correttamente.
Le analisi biochimiche svolte nel campo di ricerca della sindrome di Zellweger hanno mostrato alte concentrazioni di acido fitanico, acidi poli-insaturi, acidi nel colesterolo delle urine, acidi biliari, ecc.
Inoltre, questo tipo di alterazioni può anche avere un impatto significativo sulla sintesi dei plasmogeni, una sostanza fondamentale nello sviluppo del cervello.
Di conseguenza, le persone affette dalla sindrome di Zellweger presentano un'ampia varietà di sintomi neurologici, anomalie cranio-facciali, alterazioni renali ed epatiche che compromettono gravemente la loro sopravvivenza (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels)., 2003).
Questa malattia fu inizialmente descritta da Hans Zellweger (1964) dal quale ottenne il suo nome e il suo gruppo di lavoro (Valdez Geraldo et al., 2009).
Nel suo rapporto clinico, Zellweger si riferiva a due pazienti fratelli il cui stato clinico era caratterizzato da un fallimento multifunzionale, associato all'assenza di perossisomi.
Successivamente, nel 1973, Goldfischer e colleghi hanno individuato l'assenza di questi organelli cellulari ad un livello specifico nei reni e nel fegato (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).
Allo stato attuale, la sindrome di Zellweger è definita come una delle varianti più gravi delle malattie perossisomali, le cui caratteristiche cliniche causeranno un deterioramento sistematico della persona colpita (Braverman, 2012).
statistica
La sindrome di Zellweger è considerata una patologia rara, rara nella popolazione generale (Genetics Home Reference, 2016).
Gli studi statistici hanno mostrato un'incidenza approssimativa di un caso per 50.000 persone (Genetics Home Reference, 2016).
Per quanto riguarda le caratteristiche sociodemografiche associate alla prevalenza di questa malattia, la ricerca attuale non ha riscontrato una maggiore incidenza associata a sesso, origine geografica o appartenente a particolari gruppi etnici e / o razziali (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2013 ).
Nonostante questo, alcuni autori come (Braverman, 2012), sottolineano la presenza di una prevalenza differenziale associata a diversi paesi:
- Stati Uniti: 1 caso per ogni 50.000 abitanti.
- Giappone: 1 caso per 500.000 abitanti.
- Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 caso per ogni 12.000 abitanti.
Inoltre, in molti casi questa patologia rimane non diagnosticata a causa della sua rapida progressione e dell'elevata mortalità, in modo che i dati statistici relativi alla sua prevalenza possano essere sottostimati (Organizzazione Nazionale per i Disturbi Rari, 2013).
Segni e sintomi
Le caratteristiche cliniche della sindrome di Zellweger saranno classificate in diversi gruppi: alterazioni craniofacciali, alterazioni neurologiche e anomalie epatiche / renali (Genetics Home Reference, 2016, National Organization for Rare Disorders, 2013).
Disturbi craniofacciali
Molte delle persone con la sindrome di Zellweger hanno un fenotipo facciale atipico caratterizzato da:
- Dolicocefalia : la struttura cranica globale può presentare una struttura anormale, caratterizzata da un allungamento delle regioni anteriore e posteriore.
- Aspetto del viso appiattito : in generale, tutte le strutture che compongono il viso di solito mostrano uno scarso sviluppo. In questo senso, tendono ad essere più piccoli del normale o, al contrario, si sviluppano in modo incompleto. Di conseguenza, la sensazione visiva è un appiattimento dell'area facciale.
- Piatto occipitale: la parte posteriore della testa, situata tra la parte finale del cranio e il collo, può svilupparsi male, dando origine a una configurazione anormalmente appiattita.
- Fronte sporgente, ampia e ampia : in generale, la dimensione totale della fronte o dell'area frontale del cranio è solitamente più grande del normale, mostrando una protrusione significativa.
- Ampia radice nasale: la struttura ossea del naso di solito si sviluppa con un volume superiore al normale o previsto, quindi di solito ha un aspetto ampio e robusto. Inoltre, la presenza di passaggi nasali invertiti è di solito un'altra delle caratteristiche più frequenti in questa sindrome.
- Anomalie oftalmologiche: le fosse oculari sono generalmente mal definite. Inoltre, lo sviluppo di patologie corneali è frequente. Molti degli individui affetti possono avere una capacità visiva significativamente ridotta.
- Micrognazia: in questo caso, sia il mento che il resto della struttura della mascella tendono a svilupparsi con un volume ridotto, dando origine ad altre alterazioni dentali orali e secondarie.
- Malformazione del perno uditivo : le orecchie di solito appaiono deformate o con uno sviluppo molto carente. In questo senso, non solo provocano malformazioni estetiche, ma ci possono essere casi abbondanti di udito ridotto.
- Anomalie orali: nel caso della struttura interna della bocca, è comune vedere fessure palatali.
- Eccesso di pelle : in particolare, è comune identificare un significativo eccesso di pelle nel collo.
Alterazioni neurologiche
Patologie correlate alla struttura e alla funzione del sistema nervoso sono di solito i sintomi più gravi della sindrome di Zellweger.
In generale, le complicanze neurologiche mediche sono principalmente dovute ad un'alterazione della migrazione neuronale, perdita o lesione delle guaine mieliniche (demielinizzazione) e atrofia significativa della sostanza bianca (leucodistrofia).
Di conseguenza, è anche possibile osservare lo sviluppo della macrocefalia (aumento anormale del perimetro cranico) o di microcefalia (riduzione significativa del perimetro cranico).
Pertanto, alcune delle complicazioni secondarie a queste alterazioni neurologiche sono caratterizzate dalla presenza di:
- Convulsioni: anomalie strutturali e funzionali a livello cerebrale possono generare attività elettrica neuronale carente e asincrona. Pertanto, può portare alla sofferenza di episodi ricorrenti di spasmi muscolari improvvisi e incontrollabili, rigidità muscolare o periodi di assenza.
- Ipotonia muscolare : in generale, i gruppi muscolari tendono ad avere un tono ridotto e non funzionale che rende difficile eseguire qualsiasi tipo di attività motoria.
- Udito e perdita visiva : oltre alle malformazioni additive e oftalmologiche, è possibile che vi sia un'alterazione della capacità visiva e uditiva secondaria a un'anomalia neurologica, come la lesione dei terminali dei nervi periferici.
- Disabilità intellettiva : le molteplici anomalie neurologiche di solito comportano uno sviluppo intellettuale e cognitivo molto limitato.
Anomalie epatiche e renali
Nonostante abbia un'incidenza più lieve, rispetto ai segni descritti sopra, alcuni sistemi come il rene o il fegato possono anche essere significativamente danneggiati:
- Splenomegalia : la milza e le strutture adiacenti possono crescere più del solito, dando luogo a diverse anomalie funzionali.
- Epatomegalia : il fegato di solito si sviluppa in modo anomalo, raggiungendo dimensioni maggiori del normale o supportate dalla struttura corporea.
- Cirrosi : a causa delle alterazioni metaboliche, è possibile che nel fegato si verifichi una conservazione anormale e patologica del materiale adiposo.
- Ittero : come in altri casi, le carenze metaboliche possono portare alla presenza di livelli anormalmente elevati di bilirubina nel sangue, producendo una colorazione gialla a livello cutaneo e oculare.
cause
Come abbiamo sottolineato nella descrizione iniziale, la sindrome di Zellweger ha la sua origine in una carente biogenesi del peroxoisoma (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).
Tuttavia, questo meccanismo metabolico anomalo trova la sua causa eziologica in un'alterazione genetica.
In particolare, diversi studi sono giunti a identificare mutazioni specifiche in un'ampia varietà di geni, intorno al 14-16 (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).
Sebbene non tutte le funzioni di questi geni siano conosciute con precisione, è stato osservato che svolgono un ruolo preminente nella generazione di istruzioni biochimiche per la produzione di un gruppo di proteine chiamate perossine (Genetics Home Reference, 2016).
Questo tipo di proteina è un componente fondamentale nella formazione di organelli cellulari chiamati perossisomi (Genetics Home Reference, 2016).
Di conseguenza, queste mutazioni genetiche possono portare a uno sviluppo carente della biogenesi dei perossisomi e quindi della loro attività funzionale (Genetics Home Reference, 2016).
diagnosi
La sindrome di Zellweger può essere diagnosticata durante la gravidanza o nella fase post-natale.
Nel caso della diagnosi prenatale, l'ecografia del controllo della gravidanza può mostrare varie anormalità compatibili con questa patologia, come il ritardo di crescita intrauterino o le malformazioni cranio-facciali.
Tuttavia, è essenziale eseguire un'analisi biochimica attraverso il campionamento del sangue e il campionamento dei villi coriali per determinare la presenza di un disordine metabolico di origine genetica.
D'altra parte, nel caso della diagnosi postnatale, l'esame obiettivo offre risultati clinici sufficienti a confermare la sua presenza, sebbene vengano eseguiti vari test per escludere altri tipi di patologie.
Alcuni dei test di laboratorio utilizzati nella diagnosi si basano su esami istologici e biochimici o su test di neuroimaging (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels, 2003).
trattamento
Come in altri tipi di patologie genetiche, una cura per la sindrome di Zellwerger non è stata ancora identificata.
In questo caso, gli interventi medici sono diretti verso metodi di supporto vitale e trattamento farmacologico.
Le complicazioni mediche di solito progrediscono in modo esponenziale, quindi il peggioramento dello stato clinico delle persone colpite è inevitabile.
La maggior parte delle persone affette dalla sindrome di Zellweger di solito non supera i 2 anni di età.
