Malattie mitocondriali: sintomi, cause, trattamenti

Le malattie mitocondriali sono un gruppo molto eterogeneo di disturbi che insorgono a seguito di disfunzioni della catena respiratoria mitocondriale (Chinnery, 2014).

Sono il risultato di mutazioni spontanee o ereditarie, nel DNA mitocondriale (mtDNA) o nel DNA nucleare (nDNA), che portano a funzioni alterate di proteine o molecole di RNA (acido ribonucleico) che normalmente risiedono nei mitocondri ( Uited Mitocondrial Disease Foundation).

La catena respiratoria mitocondriale (CRM) è composta da cinque complessi (I, II, III, IV e V) e due molecole che agiscono come un collegamento, il coenzima Q e il citocromo c. L'ampia gamma di alterazioni nel metabolismo ossidativo mitocondriale, condiziona strutture eterogenee racchiuse sotto il nome di malattie mitocondriali (Eirís, 2008).

Ma per comprendere meglio in cosa consistono questi disordini, dobbiamo sapere quali sono i mitocondri.

Cosa sono i mitocondri?

I mitocondri sono organuli citoplasmatici coinvolti nella fosforilazione ossidativa. Sono responsabili della creazione di oltre il 90% dell'energia necessaria all'organismo per mantenere la vita e sostenere la crescita.

Quando i mitocondri falliscono, ogni volta viene generata meno energia all'interno della cellula causando danni alle cellule e persino la morte della cellula.

Se questo processo viene ripetuto in tutto il corpo, l'intero sistema inizia a fallire e la vita della persona che ne soffre può essere seriamente compromessa.

La malattia colpisce principalmente i bambini, ma l'insorgenza della malattia negli adulti sta diventando sempre più comune (United Mitocondrial Disease Foundation).

Una volta che i mitocondri sono chiari, è noto che ogni cellula umana contiene migliaia di copie del DNA mitocondriale (mtDNA). Alla nascita, di solito sono tutti identici, che si chiama omoplasia. Al contrario, gli individui con disturbi mitocondriali derivanti dalla mutazione del mtDNA possono ospitare una miscela di mtDNA di tipo selvaggio e mutato all'interno di ciascuna cellula, che viene definita eteroplasmia. (Chinnery, 2014).

Mentre alcuni disturbi mitocondriali colpiscono un solo organo, ad esempio l'occhio nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, molti altri disturbi mitocondriali coinvolgono più sistemi di organi e spesso presentano caratteristiche neurologiche e miopatiche. I disturbi mitocondriali possono verificarsi a qualsiasi età (Chinnery, 2014).

Prevalenza delle malattie mitocondriali

In termini di prevalenza, i disturbi mitocondriali sono più comuni di quanto si credesse in passato, al punto di essere uno dei più frequenti disturbi metabolici ereditari.

Sulla base dei dati disponibili, una stima prudente della prevalenza delle malattie mitocondriali è di 11, 5 per 100.000 abitanti (Chinnery, 2014).

Arpa ed altri (2003) stimano che la prevalenza calcolata in Spagna è 5.7: 100.000 per le persone oltre 14 anni di età.

Elenco delle più frequenti malattie mitocondriali

Poiché i mitocondri svolgono così tante funzioni diverse in diversi tessuti, ci sono letteralmente centinaia di malattie mitocondriali.

Ogni disturbo produce uno spettro di sintomi e segni che possono essere fonte di confusione per pazienti e medici nelle prime fasi della diagnosi.

A causa della complessa interazione tra le centinaia di geni e cellule che devono cooperare per mantenere i nostri meccanismi metabolici senza intoppi, è un segno distintivo delle malattie mitocondriali che le mutazioni identiche del mtDNA possono produrre malattie non identiche (United Mitocondrial Disease Foundation).

Pertanto, alcune delle più frequenti sindromi e segni di patologia mitocondriale sono le seguenti (Chinnery, 2014; Associazione di pazienti con patologia mitocondriale):

Sindrome di Alpers-Huttenlocher: è caratterizzata da ipotonia, convulsioni e insufficienza epatica.

Sindrome da neuropatia atassica: caratterizzata da epilessia, disartria e / o miopatia.

Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO): si presenta con oftalmoplegia esterna, ptosi bilaterale e lieve miopatia prossimale.

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS): oftalmoplegia esterna progressiva che inizia prima dei 20 anni, retinopatia pigmentaria, atassia, miopatia, disfagia, diabete mellito, ipoparatiroidismo, demenza.

Sindrome di Pearson: anemia sideroblastica nell'infanzia, pancitopenia, insufficienza pancreatica esocrina, difetti tubulari renali.

Miopatia e acidosi lattica infantile: Ipotonia nel primo anno di vita, difficoltà di alimentazione e respirazione. La forma fatale potrebbe essere associata a cardiomiopatia e / o sindrome di Toni-Fanconi-Debre.

Sindrome di Leigh: segni di encefalopatia del cervelletto e del tronco cerebrale di esordio infantile, storia materna di malattia neurologica o sindrome di Leigh.

Sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (MDS): Inizio durante l'infanzia e caratterizzata da debolezza muscolare e / o insufficienza epatica.

Debolezza neurogenica con atassia e rinite pigmentosa (NARP): neuropatia periferica di esordio adulto o tarda infanzia, atassia, retinopatia pigmentaria.

Encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di ictus (sindrome MELAS): Episodi che simulano incidenti cerebrovascolari prima dei 40 anni, convulsioni e / o demenza e acidosi lattica.

Miopatia mioclonica epilettica con atassia sensoriale (MEMSA): caratterizzata da miopatia, convulsioni e atassia cerebellare.

Epilessia mioclonica con fibre rosse strappate (Merrf ): mioclono, convulsioni, atassia cerebellare, miopatia, demenza, atrofia ottica e spasticità.

Encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE): Inizio prima dei 20 anni, oftalmoplegia esterna progressiva, ptosi, debolezza degli arti e problemi digestivi, tra gli altri.

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (Lhon): insufficienza visiva indolore subacuta bilaterale. Età media di inizio a 24 anni. Maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini con un rapporto di 4: 1. Caratterizzato da distonia e sindromi da pre-cardiaco.

sintomi

I sintomi delle malattie mitocondriali sono molto vari e dipendono da dove si trova il danno, tra le altre cose.

Alcuni disturbi mitocondriali colpiscono un solo organo, ma la maggior parte coinvolge più sistemi.

Pertanto, i sintomi generali più comuni della malattia mitocondriale includono:

Difetto nella crescita
Ritardo psicomotorio
Ptosi parpebrale
Oftalmoplegia esterna
Disturbi dell'occhio
Miopatia prossimale
Intolleranza all'esercizio
Ipotonia centrale o periferica
cardiomiopatia
Sordità neurosensoriale,
Atrofia ottica
Retinopatia pigmentosa
Diabete mellito
Disturbi gastrointestinali
Sindrome da malassorbimento
Disturbi endocrini
Disturbi ematologici

I sintomi legati al sistema nervoso centrale fluttuano frequentemente e tra loro ci sono:

encefalopatia
convulsioni
demenza
emicrania
Episodi simili a ictus
atassia
spasticità

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

cause

I disordini mitocondriali possono essere causati da difetti nel DNA nucleare (nDNA) o nel DNA mitocondriale (mtDNA).

I difetti genetici nucleari possono essere ereditati in modo autosomico dominante o autosomico recessivo. I difetti del DNA mitocondriale sono trasmessi dall'eredità materna.

La delezione del DNA mitocondriale si verifica generalmente de novo e quindi causa la malattia in un singolo membro della famiglia.

Il padre di un individuo affetto non è a rischio di avere la variante patogenica del mtDNA, ma la madre di un individuo affetto ha solitamente la variante patogenetica mitocondriale e può o meno avere sintomi (Chinnery, 2014).

Diagnosi di malattie mitocondriali

Con più di 1000 geni nucleari che codificano per proteine mitocondriali, la diagnosi molecolare può rappresentare una sfida. (Chinnery, 2014).

Pertanto, la diagnosi delle malattie mitocondriali si basa sul sospetto clinico, suggerito dai dati dell'anamnesi, dall'esame fisico e dai risultati delle esplorazioni complementari generali. Successivamente, vengono eseguiti test specifici sulla disfunzione mitocondriale.

Le esplorazioni di solito necessarie nel processo di studio della malattia includono:

Esame del fundus che consente di osservare l'interno del bulbo oculare per diagnosticare una malattia.
Elettroencefalogramma (EEG).
Potenziali evocati uditivi, potenziali somatosensoriali e potenziali evocati visivi.
Elettromiogramma (EMG).
Studio elettro-neurografico e test di neuroimaging come la TC cerebrale e, in particolare, la risonanza magnetica cerebrale (MRI). La RM spettroscopica può essere molto utile.

Ad esempio, è stato osservato che segnali iperintensi bilaterali nei nuclei della base sono tipici della sindrome di Leigh.

Le lesioni simili agli infarti negli emisferi cerebrali posteriori sono presenti nella sindrome MELAS, mentre nella sindrome di Kearn-Sayre sono visualizzati segnali diffusamente anormali della sostanza bianca cerebrale.

Le calcificazioni dei gangli della base sono comuni nella sindrome di MELAS e di Kearn-Sayre (Eirís, 2008).

Di solito viene effettuato uno studio metabolico iniziale per eseguire test diagnostici di conferma quali studi morfologici e istodinamematici, microscopia elettronica, studi biochimici e studi genetici volti a dimostrare alterazioni nel mtDNA e in futuro anche del nDNA.

Per quanto riguarda lo studio genetico, si è riscontrato che in alcuni individui il quadro clinico è caratteristico di uno specifico disturbo mitocondriale e la diagnosi può essere confermata dall'identificazione di una variante patogenica del mtDNA.

Al contrario, nella maggior parte degli individui, questo non è il caso, e un approccio più strutturato è necessario, studiando dalla genealogia, analisi del sangue e / o concentrazione di lattato liquido cerebrospinale a studi di neuroimaging, valutazione cardiaca, e test genetici molecolari.

Infine, in molte persone in cui il test genetico molecolare non fornisce molte informazioni o non può confermare una diagnosi, può essere eseguita una varietà di diversi studi clinici, come una biopsia muscolare per la funzione della catena respiratoria ( Chinnery, 2014).

trattamento

Non esiste un trattamento curativo specifico per le malattie mitocondriali. Il trattamento della malattia mitocondriale è in gran parte di supporto, palliativo e può includere diagnosi precoce e trattamento del diabete mellito, ritmo cardiaco, correzione della ptosi, sostituzione delle lenti intraoculari per la cataratta e impianto cocleare per sordità neurosensoriale (Chinney, 2014).

Tra le misure generali ci sono (Eirís, 2008):

Evitare lo stress termico (febbre o basse temperature)

Evita un intenso esercizio fisico. L'esercizio aerobico, tuttavia, può migliorare la capacità di energia muscolare.

Prevenzione dei farmaci depressivi della catena respiratoria mitocondriale (fenitoina, barbiturici) e inibitori della sintesi delle proteine mitocondriali (cloramfenicolo, tetracicline) o del metabolismo della carnitina (acido valproico) (Eirís, 2008).

Tra le misure farmacologiche sono (Eirís, 2008):

Coenzima Q10 (ubichinone): potente antiossidante che trasferisce gli elettroni dai complessi I e II al citocromo C.

Idebenone: simile al CoQ10. Attraversa la barriera emato-encefalica e ha potere antiossidante.

Vitamine: come riboflavina e sodio succinato. Il trattamento con vitamina K e C migliora la fosforilazione ossidativa. In alcune alterazioni della catena respiratoria mitocondriale, sono state segnalate osservazioni isolate del miglioramento clinico attraverso la somministrazione di tiamina, niacinamide e riboflavina, poiché agiscono da cofattori nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. L'acido lipoico può anche essere efficace nell'aumentare la sintesi di ATP cellulare e facilitare l'utilizzo e l'ossidazione del glucosio.

Corticosteroidi e inibitori delle monoaminossidasi: possono essere efficaci perché inibiscono la perossidazione perché proteggono le membrane.

L-carnitina: migliora la debolezza muscolare, la cardiomiopatia e occasionalmente l'encefalopatia.

L-Triptofano: può occasionalmente esercitare un miglioramento del mioclono e della ventilazione in alcuni pazienti con MERRF.

Dicloroacetato di sodio: inibisce la sintesi epatica di glucosio e ne stimola l'uso da parte dei tessuti periferici, migliorando il metabolismo ossidativo cerebrale. Dovrebbe essere usato in associazione con la tiamina.

previsione

Le malattie mitocondriali di solito costituiscono processi degenerativi, anche se in alcuni casi possono avere un decorso stazionario cronico, sotto forma di ricorrenti manifestazioni neurologiche e persino mostrare un miglioramento spontaneo fino al recupero, come avviene con il deficit benigno della COX.

Di solito, la prognosi è migliore nelle forme miopatiche pure rispetto a quelle encefalopatiche. La malattia nei bambini di solito è più aggressiva che nelle persone in cui si manifesta da adulti.

Il trattamento in generale raggiunge solo un rallentamento del processo naturale, con alcune eccezioni tra cui i principali processi di carenza di CoQ10 o carnitina (Eirís, 2008).

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