Acido alendronico: formula, struttura, proprietà e usi
L'acido alendronico è un composto organico che appartiene alla classificazione dei bifosfonati, in particolare quelli della seconda generazione; Questi sono quelli che contengono atomi di azoto. Questo composto, così come il resto dei bifosfonati, ha un'alta analogia strutturale con il pirofosfato inorganico (PPi).
Il pirofosfato inorganico è il prodotto di molte reazioni sintetiche nel corpo. È immagazzinato in molti tessuti del corpo e si è scoperto che la sua incorporazione nelle ossa regola la calcificazione e la mineralizzazione. L'acido alendronico, come PPi e bifosfonati, ha un'alta affinità per i cristalli di idrossiapatite nelle ossa.
Per questo motivo è inteso come un farmaco per il trattamento di malattie della stessa, tra cui l'osteoporosi. Nel mercato farmaceutico si ottiene con il nome commerciale Fosamax nella sua forma ionica (alendronato sodico triidrato), da solo o in combinazione con vitamina D.
Le forme farmaceutiche predominanti sono compresse e compresse rivestite. Viene sintetizzato riscaldando GABA (acido 4-ammino butirrico) con acido ortofosforoso (H 3 PO 3 ) in atmosfera di azoto inerte. Quindi viene aggiunto tricloruro di fosforo (PCl 3 ).
Dopo i passaggi di aggregazione dell'acqua, scolorimento della soluzione con carbone di legna e diluizione in metanolo, si ottiene l'acido alendronico solido. Infine, l'acido viene neutralizzato con NaOH per ottenere sodio alendronato.
formula
La formula molecolare condensata dell'acido alendronico è C 4 H 13 NO 7 P 2 . Tuttavia, l'unica informazione che può essere estratta da questo è il peso molecolare del composto e il numero di insaturi.
Obbligatoriamente, la struttura molecolare è necessaria per discernerne le proprietà fisiche e chimiche.
struttura
La struttura molecolare dell'alendronato è rappresentata nell'immagine superiore. Le sfere rosse corrispondono agli atomi di ossigeno, le mostarde agli atomi di fosforo, le sfere grigie agli atomi di carbonio, le sfere bianche agli atomi di idrogeno e la sfera blu all'azoto.
La struttura può essere assimilata a una lettera T a zigzag, il cui tetto è la chiave del perché il composto è considerato un bifosfonato. Il PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3 ) è analogo al tetto molecolare del T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3 ), con la sola differenza che l'atomo centrale che lega i gruppi fosfato per il I bifosfonati sono un carbonio bisfosfonico.
A sua volta, questo carbonio è legato a un gruppo ossidrile (-OH). Da questo carbonio emerge una catena alchilica di tre unità di metilene (-CH2 ─ ), che termina con un gruppo amminico ( ─ NH2).
È il gruppo amminico, o qualsiasi sostituente che ha un atomo di azoto, responsabile di questo bisfosfonato appartenente alla seconda generazione o alla terza generazione.
In alendronato sono stati somministrati al terreno tutti gli idrogeni acidi (H +). Ogni gruppo di fosfati rilascia due H +, e poiché ci sono due gruppi, ci sono complessivamente quattro H + che possono rilasciare l'acido; è per questo motivo che ha quattro costanti acide (pka 1, pka 2, pka 3 e pka 4 ).
Dinamismo molecolare
La catena alchilica è in grado di ruotare i suoi legami semplici, dando flessibilità e dinamismo alla molecola. Il gruppo amminico può fare lo stesso in misura minore. Tuttavia, i gruppi fosfato possono solo ruotare il legame P ─ C (come due piramidi rotanti).
D'altra parte, queste "piramidi rotanti" sono accettori di ponti a idrogeno e, quando interagiscono con un'altra specie o superficie molecolare che fornisce questi idrogeni, rallentano e fanno ancorare tenacemente l'acido alendronico. Anche le interazioni elettrostatiche (originate, ad esempio, dagli ioni Ca2 +) hanno questo effetto.
Nel frattempo, il resto della T continua a muoversi. Il gruppo amminico, ancora libero, interagisce con l'ambiente che lo circonda.
proprietà
L'acido alendronico è un solido bianco che si scioglie a 234 ° C e si decompone a 235 ° C.
È molto poco solubile in acqua (1 mg / L) e ha un peso molecolare di circa 149 g / mol. Questa solubilità aumenta se è nella sua forma ionica, alendronato.
È un composto con un grande carattere idrofilo, quindi è insolubile nei solventi organici.
applicazioni
Ha applicazioni nell'industria farmaceutica. Nel mercato si ottiene con i nomi Binosto (70 mg, compresse effervescenti) e Fosamax (compresse da 10 mg e compresse da 70 mg somministrati una volta alla settimana).
Come un farmaco non ormonale, aiuta a combattere l'osteoporosi nelle donne in menopausa. Negli uomini agisce sulla malattia di Paget, sull'ipocalcemia, sul cancro al seno, sul cancro alla prostata e su altre malattie associate alle ossa. Ciò riduce il rischio di possibili fratture, specialmente di fianchi, polsi e colonna vertebrale.
La sua alta selettività verso le ossa consente di ridurre il consumo delle sue dosi. Per questo motivo, i pazienti difficilmente hanno bisogno di consumare una compressa settimanale.
Meccanismo di azione
L'acido alendronico è ancorato alla superficie dei cristalli di idrossiapatite che formano le ossa. Il gruppo ─ OH di carbonio bifosfonico favorisce le interazioni tra acido e calcio. Ciò si verifica preferenzialmente nelle condizioni del rimodellamento osseo.
Poiché le ossa non sono strutture inerti e statiche ma dinamiche, questo ancoraggio esercita un effetto sulle cellule degli osteoclasti. Queste cellule eseguono il riassorbimento osseo, mentre gli osteoblasti sono responsabili della sua costruzione.
Una volta che l'acido è ancorato all'idrossiapatite, la parte superiore della sua struttura - in particolare il gruppo - NH 2 - inibisce l'attività dell'enzima farnesil pirofosfato sintetasi.
Questo enzima regola la via sintetica dell'acido mevalonico e, di conseguenza, influenza direttamente la biosintesi del colesterolo, degli altri steroli e dei lipidi isoprenoidi.
Quando la biosintesi dei lipidi viene alterata, viene anche inibita la prenilazione delle proteine, così che senza la produzione di proteine lipidiche essenziali per il rinnovo delle funzioni osteoclastiche, finiscono per morire (apoptosi da osteoclasti).
Come conseguenza di quanto sopra, l'attività osteoclastica diminuisce e gli osteoblasti possono lavorare sulla costruzione ossea, rafforzandola e aumentandone la densità.
Derivati dell'acido alendronico
Per ottenere un derivato è essenziale modificare la struttura molecolare del composto attraverso una serie di reazioni chimiche. Nel caso dell'acido alendronico, le uniche modifiche possibili sono quelle dei gruppi -NH 2 e -OH (del carbonio bifosfonico).
Quali modifiche? Tutto dipende dalle condizioni di sintesi, dalla disponibilità dei reagenti, dal ridimensionamento, dai rendimenti e da molte altre variabili.
Ad esempio, uno degli idrogeni può essere sostituito da un gruppo R ─ C = O, creando nuove proprietà strutturali, chimiche e fisiche nei derivati.
Tuttavia, l'obiettivo di tali derivati non è altro che ottenere un composto con una migliore attività farmaceutica e che, inoltre, manifesta sequele minori o effetti collaterali indesiderati a coloro che consumano il farmaco
