Sfingosina: sintesi, struttura, funzioni e malattie

La sfingosina è un complesso aminoalcool di grande importanza, poiché è un componente precursore degli sfingolipidi in generale. I fosfolipidi o sfingolipidi complessi più rilevanti sono sfingomielina e glicosfingolipidi. Questi svolgono funzioni specifiche nella conservazione della struttura delle membrane delle cellule nervose, consentendo di adempiere alle loro funzioni.

Tutti gli sfingolipidi hanno in comune il fatto di essere formati con la stessa sostanza di base, la ceramide, che è costituita dalla sfingosina più Acetil CoA, quindi è anche chiamata N-acylesphingosine.

All'interno di fosfolipidi complessi, la sfingomielina è una delle più importanti e abbondanti nel cervello e nel tessuto nervoso. Si trova principalmente come costituente della guaina mielinica che copre i nervi.

Mentre i glicosfingolipidi sono sfingolipidi che contengono glucosio. Tra i più importanti sono i cerebrosidi (galactocerebroside e glucocerebroside) e i gangliosidi. Questi ultimi intervengono nella trasmissione degli impulsi nervosi, perché conformano le terminazioni nervose.

Ce ne sono anche altri, come i globidi e i solfatidi, che fanno parte delle membrane plasmatiche dell'intero organismo, essendo importanti come recettori di membrana.

sintesi

L'aminoalcool-sfingosina è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico. Il processo di sintesi si svolge come segue:

L'amminoacido serina, una volta attivato legandosi con il fosfato piridossale in presenza di ioni di manganese, si lega al palmitoil-CoA per formare 3-chetoesfinganina. Questa reazione rilascia CO ₂ .

La sfingosina si forma dopo due stadi di riduzione. L'enzima 3-chetoesfinganina reduttasi interviene nel primo. Questa reazione utilizza NADPH come donatore H +, formando diidrosfingosina.

Nel secondo stadio, l'enzima sfinganina reduttasi agisce con la partecipazione di una flavoproteina, dove si ottiene la sfingosina.

D'altra parte, la sfingosina può essere sintetizzata dal catabolismo degli sfingolipidi. Ad esempio, quando la sfingomielina viene idrolizzata, vengono generati acido grasso, acido fosforico, colina e sfingosina.

struttura

Il nome chimico dell'aminoalcool sfingosina è 2-ammino-4-ottadecene-1, 3-diolo. La struttura chimica può essere descritta come una catena di idrocarburi composta da un totale di 18 atomi di carbonio, con un gruppo amminico e alcol.

funzioni

sfingosina

In condizioni normali, la sfingosina prodotta dal catabolismo degli sfingolipidi viene riutilizzata per il rinnovamento e la formazione di nuovi sfingolipidi.

La sfingosina interviene nei processi di regolazione metabolica cellulare correlati alle vie di segnalazione dei lipidi, come mediatore extracellulare, che agisce sulla proteina chinasi C, che controlla gli enzimi coinvolti durante il processo di crescita e morte cellulare.

Agisce anche come un secondo messaggero intracellulare. Questa sostanza è in grado di arrestare il ciclo cellulare, inducendo la cellula a morte cellulare programmata o apoptosi.

A causa di questa funzione, ha generato interesse per i ricercatori come terapia del cancro, insieme al fattore di necrosi tumorale α.

Un aumento della degradazione delle sfingomieline causa un accumulo di sfinganina e sfingosina (basi sfingoidiche). Queste sostanze in alte concentrazioni inibiscono il corretto funzionamento delle membrane cellulari.

Questo accumulo di sfingosina può verificarsi in caso di avvelenamento da consumo di cereali contaminati da fumonisine, tipo di micotossine prodotte da funghi del genere Fusarium durante la conservazione.

La fumonisina inibisce l'enzima ceramide sintetasi, che provoca la formazione di ceramide (N-acil sfingosina).

Allo stesso tempo non consente la sintesi di sfingomielina, quindi la sfingosina insieme al concentrato di sfinganina troppo, generando effetti avversi.

Derivato dalla sfingosina (sfingosina 1-fosfato)

Dalla fosforilazione della sfingosina da parte di due enzimi (sfingosina chinasi 1 e sfingosina chinasi 2) si forma il suo derivato chiamato sfingosina 1-fosfato.

La sfingosina 1-fosfato ha un effetto opposto al suo precursore. Stimola la crescita cellulare (mitogenica) prevenendo anche l'azione apoptotica di alcuni farmaci utilizzati in campo terapeutico contro il cancro, cioè la sua azione è antiapoptotica.

Questa sostanza è stata trovata in alte concentrazioni in vari processi maligni e tessuti tumorali. Inoltre, esiste un'espressione esagerata dei recettori di questa sostanza lipidica.

D'altra parte, la sfingosina 1-fosfato assieme alla ceramide 1-fosfato agisce nella regolazione delle cellule immunitarie, legandosi ai recettori specifici presenti in tali cellule.

Soprattutto i linfociti presentano questo tipo di recettori, essendo attratti dalla presenza di sfingosina 1-fosfato. In modo tale che i linfociti lasciano i gangli, vanno alla linfa e successivamente alla circolazione.

Quindi si concentrano sul luogo in cui viene sintetizzato lo sfingolipide e così partecipano ai processi infiammatori.

Una volta che i linfociti si legano alla sostanza attraverso il suo recettore e inducono una risposta cellulare, interiorizzano i recettori, o per riciclarli o per distruggerli.

Questa azione è stata osservata dai ricercatori, che hanno sviluppato sostanze simili alla sfingosina 1-fosfato per occupare specifici recettori, al fine di stimolare l'interiorizzazione e la distruzione del recettore, senza causare un'attivazione cellulare e quindi diminuire la risposta immunitaria.

Questo tipo di sostanza è particolarmente utile come terapia immunosoppressiva nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla.

Malattie causate da deficienza di sfingosina

Lipogranulomatosi di Farber o malattia di Farber

Questa è una malattia rara con carattere ereditario autosomico recessivo, molto rara, con solo 80 casi riportati in tutto il mondo.

La causa della malattia è una mutazione del gene ASAH1 che codifica per l'enzima acido ceramidasi lisosomiale. La funzione di questo enzima è di idrolizzare la ceramide e convertirla in sfingosina e acidi grassi.

La mancanza dell'enzima provoca un accumulo di ceramide, una carenza che si manifesta nei primi mesi di vita (3 - 6 mesi). La malattia non si manifesta nello stesso modo in tutte le persone affette, osservando casi lievi, moderati e gravi.

I casi lievi hanno un'aspettativa di vita più lunga, raggiungono l'adolescenza e persino l'età adulta, ma la forma grave è sempre fatale all'inizio della vita.

Tra le manifestazioni cliniche più frequenti della malattia vi sono: raucedine grave dovuta al coinvolgimento nella laringe che può portare all'afonia a causa di infiammazione delle corde vocali, dermatite, deformazione scheletrica, dolore, infiammazione, paralisi, deterioramento neurologico o ritardo mentale.

Nei casi gravi, può presentarsi con idrope fetale, epatosplenomegalia, letargia e infiltrazioni granulomatose nei polmoni e negli organi del sistema reticoloendoteliale come la milza e il fegato, con un'aspettativa di vita molto breve.

Per i casi con aspettativa di vita più lunga non esiste un trattamento specifico, vengono trattati solo i sintomi.