Chinoloni: meccanismo di azione e classificazione
I chinoloni sono un gruppo di agenti farmacologici sintetici ad azione batteriostatica e battericida ampiamente utilizzati nel trattamento delle infezioni, sia nella medicina umana che in quella veterinaria. È una droga sintetizzata completamente in laboratorio.
Questo lo differenzia dagli antibiotici classici come la penicillina, dove l'intera molecola (penicillina) o una grande parte di essa (penicilline semi-sintetiche) è prodotta da un essere vivente (nel caso della penicillina, un fungo). I chinoloni sono in uso dagli anni '60 del XX secolo e si sono evoluti nel corso dei decenni.
Nell'ambito di questa evoluzione, sono stati introdotti cambiamenti nella sua struttura molecolare, aumentando la sua efficacia, aumentando il suo potere ed espandendo il suo spettro d'azione.
I chinoloni sono stati suddivisi in diverse "generazioni", ognuna differenziata dalla precedente da sottili cambiamenti nella sua struttura, ma con un grande impatto nelle sue applicazioni cliniche.
Meccanismo di azione
I chinoloni esercitano la loro azione battericida interferendo con la duplicazione del DNA nelle cellule batteriche.
Affinché i batteri siano vitali è necessaria una duplicazione costante del DNA per consentire la replicazione batterica. Allo stesso modo, è essenziale che i filamenti del DNA siano separati quasi costantemente per consentire la trascrizione dell'RNA e, quindi, la sintesi di diversi composti essenziali per la vita dei batteri.
A differenza delle cellule eucariotiche degli organismi superiori, dove il DNA si sviluppa meno frequentemente, nelle cellule batteriche è un processo che si verifica costantemente; pertanto, interferendo con i meccanismi che regolano il processo, è possibile eliminare la vitalità cellulare.
Per ottenere ciò, i chinoloni interagiscono con due enzimi fondamentali nella replicazione del DNA: topoisomerasi II e topoisomerasi IV.
Inibizione della topoisomerasi II
Durante il processo di replicazione del DNA, la sua struttura a doppia elica viene srotolata da segmenti. Ciò genera che al di là dell'area in cui la molecola è separata, si formano "superconti".
L'azione normale della topoisomerasi II è quella di "tagliare" entrambi i filamenti di DNA nel punto in cui si forma il supercoiling positivo, introducendo segmenti di DNA con superavvolgimento negativo per alleviare la tensione sulla catena molecolare e aiutare a mantenere la sua topologia normale.
Nel punto in cui vengono introdotti i fili con spire negative, agisce la ligasi, che è in grado di unire entrambe le estremità della catena di taglio per mezzo di un meccanismo dipendente dall'ATP.
È proprio in questa parte del processo che i chinoloni esercitano il loro meccanismo d'azione. Il chinolone è interposto tra il DNA e il dominio della ligasi della topoisomerasi II, stabilendo legami molecolari con entrambe le strutture che letteralmente "bloccano" l'enzima impedendogli di riattaccare il DNA.
Frammentazione del filamento di DNA
In questo modo, il filamento di DNA - che deve essere continuo affinché la cellula sia percorribile - inizia a frammentarsi, rendendo impossibile la replicazione cellulare, la trascrizione del DNA e la sintesi di composti da parte della cellula, che alla fine porta alla sua lisi (distruzione).
Il legame con la topoisomerasi II è il principale meccanismo d'azione dei chinoloni contro i batteri gram-negativi.
Tuttavia, l'introduzione di modificazioni chimiche nelle ultime generazioni di questo farmaco ha permesso lo sviluppo di molecole con attività contro i batteri gram-positivi, anche se in questi casi il meccanismo d'azione si basa sull'inibizione della topoisomerasi IV.
Inibizione della topoisomerasi IV
Come la topoisomerasi II, la topoisomerasi IV è in grado di separare e tagliare la doppia elica del DNA, ma in questo caso non vengono introdotti segmenti con avvolgimento negativo.
La topoisomerasi IV è vitale nei batteri negativi per la duplicazione cellulare, poiché il DNA del "batterio della figlia" rimane attaccato a quello del "batterio madre", essendo la funzione della topoisomerasi IV di separare entrambi i trefoli nel punto esatto per consentire che entrambe le cellule (progenitore e figlia) hanno due copie esattamente uguali di DNA.
D'altra parte, la topoisomerasi IV aiuta anche ad eliminare i super-rulli prodotti dalla separazione dei filamenti di DNA, sebbene senza introdurre ciocche con spire negative.
Interferendo con l'azione di questo enzima, i chinoloni non solo inibiscono la duplicazione batterica, ma portano anche alla morte dei batteri in cui si accumula un lungo filamento di DNA non funzionale, rendendo impossibile il suo rispetto dei suoi processi vitali.
Questo è particolarmente utile contro i batteri gram-positivi; quindi, è stato fatto un intenso lavoro per sviluppare una molecola capace di interferire con l'azione di questo enzima, qualcosa che è stato ottenuto nei chinoloni di terza e quarta generazione.
Classificazione dei chinoloni
I chinoloni sono divisi in due grandi gruppi: chinoloni non fluorurati e fluorochinoloni.
Il primo gruppo è anche noto come chinoloni di prima generazione e ha una struttura chimica correlata all'acido nalidixico, questo è il tipo di molecola della classe. Di tutti i chinoloni, questi sono quelli che hanno lo spettro d'azione più ristretto. Attualmente, di solito vengono prescritti raramente.
Nel secondo gruppo ci sono tutti i chinoloni che hanno un atomo di fluoro in posizione 6 o 7 dell'anello chinolinico. Secondo il loro sviluppo, sono classificati in chinoloni di seconda, terza e quarta generazione.
I chinoloni di seconda generazione hanno uno spettro più ampio rispetto ai chinoloni di prima generazione, ma sono ancora limitati ai batteri gram-negativi.
D'altra parte, i chinoloni di terza e quarta generazione sono stati progettati per avere anche un effetto sui germi gram-positivi, quindi hanno uno spettro più ampio rispetto ai loro predecessori.
Di seguito è riportato un elenco dei chinoloni che appartengono a ciascuno dei gruppi. In primo luogo, la lista è il tipo di antibiotico di ogni classe, cioè il più conosciuto, usato e prescritto. Nel resto delle posizioni, vengono chiamate le molecole meno conosciute del gruppo.
Chinoloni di prima generazione
- Acido nalidixico.
- acido ossolinico
- acido pipemidico
- Cinoxacina.
I chinoloni di prima generazione sono attualmente utilizzati solo come antisettici urinari, poiché le loro concentrazioni sieriche non raggiungono livelli battericidi; quindi, svolgono un ruolo importante nella prevenzione delle infezioni urinarie, specialmente quando stanno per eseguire procedure di strumentazione su di esso.
Chinoloni di seconda generazione
- Ciprofloxacina (forse il chinolone più usato, specialmente nel trattamento delle infezioni del tratto urinario).
- Ofloxacina
Ciprofloxacina e oflaxina sono i due principali rappresentanti dei chinoloni di seconda generazione con un effetto battericida, sia nel tratto urinario che nell'ambientazione sistemica.
Anche lomefloxacina, norfloxacina, pefloxacina e rufloxacina fanno parte di questo gruppo, sebbene vengano utilizzati meno frequentemente poiché la loro azione è principalmente limitata alle vie urinarie.
Oltre all'attività contro i batteri gram-negativi, i chinoloni di seconda generazione hanno anche un effetto contro alcuni enterobatteri, gli stafilococchi e, in una certa misura, contro la pseudomonas aeruginosa.
Chinoloni di terza generazione
- Levofloxacina (noto per essere uno dei primi chinoloni con effetto contro gli streptococchi e formalmente indicato nelle infezioni respiratorie).
- Balofloxacina.
- Temafloxacina.
- Paxufloxacina.
In questo gruppo di antibiotici è stata data l'attività contro quelli gram-positivi, sacrificando un po 'l'attività contro quelli gram-negativi.
Quinoloni di quarta generazione
Il tipo antibiotico di questo gruppo è la moxifloxacina, che è stata progettata con l'obiettivo di combinare in un singolo farmaco l'attività classica contro il gram-negativo dei fluorochinoloni di prima e seconda generazione con l'attività anti-gram-positiva della terza generazione.
La gatifloxacina, la clinafloxacina e la prulifloxacina sono state sviluppate insieme alla moxifloxacina; tutti questi sono antibiotici ad ampio spettro con attività sistemica contro gram-negativi, gram-positivi (streptococchi, stafilococco), batteri atipici (clamidia, micoplasma) e persino p. aeruginosa.
