Sulfoniluree: classificazione, meccanismo di azione ed effetti avversi
Le sulfoniluree sono agenti ipoglicemici orali utilizzati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, che agisce aumentando il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas. Erano i primi farmaci antidiabetici da scoprire, sviluppare e clinicamente indicati nel mondo.
L'effetto di questi derivati è stato scoperto da Janbon durante il test con una nuova sulfonamide in pazienti con febbre tifoide. Notò che molti svilupparono l'ipoglicemia e proposero a Loubatiérs, che stava studiando insulina, di provare questo farmaco. Ciò ha dimostrato l'effetto ipoglicemico di detto composto nei pazienti diabetici.
Questa sulfonamide, o sulfonilurea, inizialmente studiata nel 1942, portò allo sviluppo di numerosi composti derivati da esso, con evidente azione ipoglicemica nei diabetici di tipo 2 e che, con piccole modifiche strutturali, offrì una vasta gamma di opzioni terapeutiche.
classificazione
Prima generazione
Da una acil sulfonilurea con cambiamenti discreti nel suo radicale 1, sorsero le solfoniluree di prima generazione.
tolbutamide
Prima droga di questo gruppo da commercializzare. Ora è in disuso a causa dei suoi effetti negativi.
clorpropamide
È l'unico rappresentante di questa prima generazione che continua ad essere utilizzato e commercializzato dagli anni Cinquanta del secolo scorso.
tolazamide
Possono ancora essere trovati in alcuni paesi in via di sviluppo a causa del loro basso costo e del loro semplice dosaggio
acetohexamide
Ha smesso di essere utilizzato a causa del suo alto rischio di ipoglicemia.
Seconda generazione
Più recentemente, sono stati introdotti cambiamenti chimici più evidenti nel 2 radicale di acilsulfonilurea, con l'emergere di ipoglicemenati di seconda generazione.
Gliburide o glibenclamide
Considerato dall'OMS come medicina essenziale nel 2007, rimane uno dei farmaci più popolari nel gruppo di agenti ipoglicemizzanti orali.
gliclazide
Forse il meno usato di questo gruppo dalle cusioni commerciali. I produttori hanno deciso su altri composti.
glipizide
La produzione di massa di questo farmaco è stata preferita alla sorella, il gliclazide, e continua ad essere usata frequentemente nei pazienti diabetici di tipo 2.
glibornuride
Il suo uso è diventato popolare in Europa, dove è ancora indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.
gliquidone
Caratterizzato dal suo doppio effetto: stimola la produzione di insulina e favorisce l'ingresso di zucchero nella cellula. È commercializzato in Africa e in Europa.
glimepiride
Attualmente è una delle sulfoniluree più vendute al mondo, accompagnata da un enorme macchinario pubblicitario.
Esiste polemica per quanto riguarda la glimepiride, dal momento che alcuni autori la considerano la prima sulfonilurea di terza generazione perché ha maggiori sostituzioni nei suoi radicali 1 e 2 rispetto alle altre sulfaniluree di seconda generazione.
Meccanismo di azione
Tutte le sulfoniluree condividono il meccanismo d'azione: si legano ai canali del potassio dipendenti dall'ATP nella membrana delle cellule beta pancreatiche, che ne determina la chiusura.
Con la conseguente depolarizzazione, i canali del calcio vengono aperti, il che aumenta la fusione dei granuli del trasportatore di insulina con la membrana cellulare e, infine, aumenta la secrezione di insulina.
Come nel caso del gliquidone, le sulfoniluree hanno dimostrato di sensibilizzare le cellule beta al glucosio, limitando la produzione di glucosio nel fegato, la lipolisi e la clearance dell'insulina nel fegato.
Promuovendo l'ingresso del glucosio nelle cellule beta e in altre cellule del corpo, i livelli sierici di zucchero si abbassano e nei test di laboratorio si possono trovare livelli normali o bassi di glicemia.
Infine, si ritiene che le sulfoniluree riducano la secrezione di glucagone, l'ormone antagonista dell'insulina responsabile dell'aumento della produzione epatica di glucosio, riducendo così i livelli di glicemia nel sangue.
Effetti negativi
Sulfoniluree sono generalmente ben tollerate e farmaci sicuri. Ci sono pochi effetti negativi di questi farmaci, il più importante dei quali è l'ipoglicemia.
Alcuni rappresentanti di questo gruppo di farmaci hanno un'emivita molto lunga e metaboliti attivi, che possono causare ipoglicemia, specialmente se il paziente salta un pasto. Bisogna essere molto cauti quando è indicato in pazienti con insufficienza renale o epatica.
La tolbutamina, attualmente in disuso, è stata collegata a rischi significativi di morte per cause cardiovascolari.
La cloropropamide ha causato ittero colestatico e iponatremia da diluizione; Quando la sua assunzione è accompagnata da alcol può causare nausea, vomito, anemia aplastica, neutropenia, trombocitopenia e lesioni cutanee.
Controindicazioni
- Non devono essere indicati nei pazienti diabetici di tipo 1, nei bambini, nei pazienti con chetoacidosi o in stato iperosmolare, con infarto miocardico o con malattia cerebrovascolare acuta.
- Il suo uso dovrebbe essere evitato nelle pazienti gravide o durante l'allattamento.
- I pazienti con insufficienza renale o epatica devono essere monitorati mentre ricevono questo tipo di farmaci e, se possibile, questi medicinali devono essere sostituiti con quelli più sicuri.
- Sono controindicati nei pazienti allergici ai sulfas.
Interazioni farmacologiche
La maggior parte delle sulfaniluree di prima generazione già in disuso - come la tolbutamide e la clorpropamide, che sono trasportate dall'albumina sierica - possono essere spostate da altri composti che sono collegati allo stesso modo, come l'aspirina, il warfarin, il fenilbutazone e altri solfati a lunga durata d'azione.
Alcune sulfoniluree hanno un metabolismo epatico attraverso le subunità dell'enzima citocromo P450, quindi alcuni farmaci che attivano questi enzimi possono aumentare la clearance delle sulfoniluree, come nel caso della rifampicina, un antibiotico poco utilizzato in malattie come la tubercolosi .
Altri composti hanno un'azione antagonista su qualsiasi tipo di agenti ipoglicemizzanti orali, come steroidi, tiazidici, acido nicotinico, fenobarbital, alcuni antipsicotici o antidepressivi e contraccettivi orali.
Le sulfoniluree non sono efficaci quando c'è una totale assenza di insulina, come nei pazienti diabetici di tipo 1 a lungo termine o in quelli il cui pancreas è stato rimosso chirurgicamente.
Attualmente le sulfoniluree possono essere combinate con altri analoghi dell'anca, come metformina e sitagliptin, per ottenere un miglior controllo della glicemia, accompagnando sempre questa applicazione con una dieta adeguata e un buon regime di esercizio.
