Sindrome di Leigh: sintomi, cause, trattamento
La sindrome di Leigh è uno dei disturbi clinici più frequentemente associati alle patologie del metabolismo energetico (Campos, Pineda, García Silva, Montoya, Antoni e Andreu, 2016).
È una malattia neurologica, classificata da un'encefalopatia necrotizzante di origine congenita (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).
Le caratteristiche della sindrome di Leigh sono molto variabili, può avere un decorso multisistemico con predominanza di lesioni nel sistema nervoso centrale (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).
Alcuni segni e sintomi sono correlati al ritardo generalizzato dello sviluppo psicomotorio, eventi convulsivi, neuropatia periferica, atassia, comportamenti aggressivi, atrofia ottica, debolezza muscolare, ecc. (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).
A livello eziologico, la sindrome di Leigh ha un'origine genetica associata a mutazioni nel DNA mitocondriale (Camacho-Chamacho, 2015) legata al cromosoma X o all'eredità materna (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).
La diagnosi di questo disturbo richiede l'uso di risultati neuropatologici, biochimici e neuroimaging. È essenziale effettuare uno studio genetico sulla persona colpita (Verdú Pérez, Mora Boyer, Garde Morales, Orradre Romero e Alonso Martín, 1996).
Generalmente, la sindrome di Leigh presenta una scarsa prognosi medica poiché manca un approccio terapeutico efficace. Alcuni dei trattamenti usati comprendono la somministrazione di coenzima Q10, tianmina, sodio bicarbonato, dicloroacetato o perfusione di THAM e allopurinolo (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005).
Caratteristiche della sindrome di Leigh
La sindrome di Leigh è considerata una rara malattia neurologica degenerativa nella popolazione generale il cui decorso clinico appare in tenera età, soprattutto nei neonati e nei bambini (Centro informazioni sulle malattie genetiche e rare, 2016).
Di solito è definito come un tipo di encefalopatia necrotizzante congenita (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007) e / o un disturbo neurometabolico associato a mutazioni nel DNA mitocondriale (Cleveland Clinic, 2016).
Con il termine encefalopatia necrotizzante, ci riferiamo a un disturbo neurologico associato principalmente alla popolazione pediatrica (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones e Neilson, 2009).
Di solito si conclude con la nascita acuta di un'encefalopatia progressiva associata allo sviluppo di lesioni cerebrali e una sintomatologia clinica caratterizzata da episodi convulsivi, atassia, nistagmo, alterazioni della coscienza o persino la morte della persona colpita (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones e Neilson, 2009).
Nel caso della sindrome di Leigh, le lesioni neurologiche sono correlate al metabolismo energetico compromesso (Cleveland Clinic, 2016).
Il nostro corpo richiede un rifornimento costante di biocarburanti (sostanze proteiche, carboidrati, lipidi). Questo è necessario per ottenere l'energia che ciascuno dei processi biologici richiede nel mantenimento della funzionalità e della struttura corporea (Camacho-Chamacho, 2015)
La conversione di queste sostanze in energia o combustibile è ottenuta attraverso diversi modi. Tuttavia, funzionano tutti grazie al lavoro coordinato di diversi componenti cellulari (Camacho-Chamacho, 2015)
Quando il metabolismo energetico si sviluppa in modo efficace, il nostro corpo è in grado di ottenere energia sotto forma di una molecola chimica, chiamata ATP (Camacho-Chamacho, 2015)
L' ATP è fondamentale per diversi processi: contrazione muscolare, movimento del flagello cellulare, traffico di sostanze attraverso le membrane cellulari, ecc. (Camacho-Chamacho, 2015).
In questa patologia, le anomalie genetiche generano alterazioni nelle complesse catene biochimiche che fanno parte del processo metabolico energetico (Camacho-Chamacho, 2015).
Pertanto, una grande parte dei tessuti del corpo non sarà in grado di ottenere l'energia necessaria per svolgere le loro funzioni in modo efficiente.
Una delle aree più colpite dalla sua alta attività metabolica è il sistema nervoso centrale e in particolare i gangli della base (sostanza nera, caudato, putamen, nucleo subtalamico e globo pallido) importanti nel controllo motorio (Camacho-Chamacho, 2015).
Le anomalie nel metabolismo ossidativo e la conseguente carenza di ATP si traducono nello sviluppo di un processo necrotizzante a livello cerebrale, che darà origine al decorso clinico caratteristico della sindrome di Leigh (Camacho-Chamacho, 2015).
Questa patologia è stata inizialmente descritta da Denis Leigh nel 1951 ed è attualmente classificata come encefalopatia o malattia mitocondriale (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).
Gli individui affetti spesso hanno una prognosi medica scarsa, tuttavia, è variabile a livello individuale (Cleveland Clinic, 2016).
Alcuni di loro possono raggiungere fino a 6 o 7 anni o anche lo stadio dell'adolescente, mentre il resto di solito muore più tardi e nelle prime fasi della vite (Cleveland Clinic, 2016).
È una patologia frequente?
La sindrome di Leigh è considerata una malattia neurometabolica rara o rara nella popolazione generale.
Gli studi statistici mostrano un'indecenza di almeno 1 caso per 40.000 individui nati vivi (Genetics Home Reference, 2016).
Il corso clinico classico di solito inizia nella fase infantile, tra 3 mesi e 2 anni. Inoltre, sono stati identificati alcuni casi di presentazione tardiva nell'adolescenza o nella prima età adulta (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2016).
Per quanto riguarda le caratteristiche sociodemografiche della malattia di Leigh, di solito presenta una predilezione per i maschi (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2016).
Gli uomini sono colpiti in quasi il doppio dei casi di sindrome di Leigh come nelle donne (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2016).
È stata anche identificata una prevalenza differenziale relativa ad alcune regioni geografiche specifiche (Genetics Home Reference, 2016):
- 1 caso per ogni 2.000 neonati nella regione di Saguenay Lac-Saint-Jean (Canada).
- 1 caso per 1.700 neonati nelle isole Faroe (Danimarca).
Segni e sintomi
I segni e i sintomi più comuni nella sindrome di Leigh appartengono principalmente alla sfera neurologica a causa del coinvolgimento progressivo del sistema nervoso centrale (gangli della base, tronco cerebrale, midollo spinale) (Campos, Pineda, García Silva, Montoya, Antoni e Andreu, 2016).
All'interno del suo percorso clinico, alcune delle caratteristiche più frequenti includono (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007, Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005, Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2016):
Convulsioni convulsive
Il danno strutturale a livello cerebrale può generare un'anomala attività elettrica neuronale.
Questo è definito da un pattern aritmico e disorganizzato che contribuisce allo sviluppo di episodi di agitazione corporea, movimenti muscolari rapidi, spasmodici e incontrollabili, perdita di coscienza, episodi di assenza, ecc.
Sebbene sia uno dei sintomi più comuni nel decorso clinico della sindrome di Leigh, nella letteratura riferita alle sue caratteristiche non vi è alcuna descrizione del tipo di convulsioni.
Ipotonia e debolezza muscolare
La compromissione cognitiva contribuisce in modo significativo allo sviluppo di una grave debolezza muscolare.
La mancanza di tono muscolare (ipotonia) è uno dei risultati principali della sindrome di Leigh.
Questa condizione medica di solito contribuisce allo sviluppo di altri tipi di complicanze mediche e psicomotorie (ritardo dello sviluppo, atassia, disartria, spasticità, ecc.).
Movimenti anormali
Oltre al modello di de-coordinamento motorio che può essere osservato temporaneamente durante le crisi, nelle persone affette dalla sindrome di Leigh possono soffrire altri tipi di disordini motori.
Il più comune è identificare la presenza di spasmi muscolari spastici, cioè a causa dell'improvviso aumento della tensione e del tono muscolare.
Può anche manifestarsi imbarazzo o tremore in diversi membri del corpo. I tremori devono interessare soprattutto le mani, la testa e il collo.
A livello visivo, le persone colpite hanno schemi di movimento lenti, rigidità delle gambe e assenza di riflessi tendinei.
Atassia e disartria
Anomalie nel tono muscolare e la presenza di movimenti involontari possono comportare sofferenza di una significativa difficoltà o incapacità di articolare i suoni e le parole della lingua (disartria).
Allo stesso modo, la coordinazione e il controllo dei movimenti volontari possono essere influenzati (atassia), specialmente la capacità di correre o camminare indipendentemente.
Ritardo dello sviluppo psicomotorio
Oltre a tutte le caratteristiche motorie sopra descritte, un riscontro centrale nella sindrome di Leigh è l'identificazione di una regressione nelle capacità motorie acquisite.
Uno dei primi segni è la progressiva perdita di tutte quelle abilità motorie acquisite nei primi momenti della vita.
Il più comune è identificare una perdita di controllo della testa o una scarsa capacità di aspirazione.
Il progresso standard nello sviluppo di tappe evolutive tende a essere ritardato rispetto a quanto previsto per l'età biologica della persona colpita.
Una significativa regressione nelle capacità cognitive e intellettuali acquisite può anche essere identificata in un numero significativo di persone. In alcuni casi, può apparire una disabilità intellettiva variabile.
Neuropatia periferica
Il decorso clinico della sindrome di Leigh può anche essere definito dallo sviluppo delle lesioni del midollo spinale periferico.
I segni e i sintomi secondari tendono a variare a seconda dei terminali nervosi interessati, sebbene sia frequente che la persona affetta descriva episodi di dolore acuto, sensazioni di bruciore, formicolio o intorpidimento delle estremità.
Possono comparire altri tipi di complicazioni mediche, a livello sensoriale, motorio o autonomo: scoordinamento motorio, atrofia muscolare, spasmi, ipotonia, parestesie, riduzione della sensibilità, alterazioni della sudorazione, vertigini, alterazioni della coscienza, anomalie gastrointestinali, ecc. .
Nistagmo, oflmoplegia e perdita della vista
L'area oculare è un'altra colpita dalla sindrome di Leigh.
In alcuni casi possiamo identificare uno schema involontario di movimenti oculari rapidi e spasmodici (nistagmo).
In altre persone colpite, le alterazioni sono definite dalla presenza di paralisi o significativa incapacità di eseguire movimenti volontari con gli occhi.
Entrambe le condizioni mediche possono causare una perdita variabile di acuità visiva. Inoltre, in altri casi, a livello clinico possono essere aggiunti strabismo o atrofia ottica.
Disturbi respiratori
Lo sviluppo di problemi respiratori è anche frequente nella sindrome di Leigh.
Sono definiti da difficoltà significative di respirazione (dispnea), sospensione temporanea della respirazione (apnea), modelli di respirazione rapida (iperventilazione) o anormali (Cheyne-Stokes).
In alcuni bambini affetti possiamo anche identificare problemi di alimentazione derivanti dall'incapacità di deglutire (disfagia).
Irritabilità e comportamento aggressivo
Insieme alla perdita di capacità motorie, le anomalie comportamentali possono essere uno dei primi segni della sindrome di Leigh.
Le caratteristiche cliniche sono solitamente accompagnate nei momenti iniziali da pianto persistente, irritabilità o perdita di appetito.
cause
Come abbiamo notato in precedenza, la sindrome di Leigh è dovuta a una carenza di metabolismo energetico (Lombes, 2006).
Le indagini più recenti hanno associato questo difetto alla presenza di alterazioni genetiche (Camacho-Chamacho, 2015)
La sindrome di Leigh può essere causata da una mutazione specifica in uno o più di 75 geni diversi (Genetics Home Reference, 2016).
Un niel specifico, tutti questi sono legati alle alterazioni nel DNA mitocondriale (mt). I geni coinvolti hanno un ruolo importante nella produzione di energia all'interno dei mitocondri cellulari (Genetics Home Reference, 2016).
La mutazione più frequente nei pazienti che colpisce il gene MT-ATP6, importante nella produzione di istruzioni biochimiche per la produzione di un complesso proteico ATP (Genetics Home Reference, 2016).
Sebbene i meccanismi esatti non siano ancora noti con precisione, questo tipo di alterazioni metaboliche può portare alla morte degli affetti a causa della diminuzione della quantità di energia disponibile nelle cellule (Genetics Home Reference, 2016).
diagnosi
Le caratteristiche cliniche sono fondamentali per stabilire il sospetto diagnostico della sindrome di Leigh.
Nella fase prenatale e infantile, la presenza di alterazioni neurologiche come la regressione psicomotoria o eventi convulsi sono di solito indicativi della presenza di danni permanenti o temporanei al sistema nervoso.
Per confermare la presenza della sindrome di Leigh, è necessario utilizzare diversi test di laboratorio (Verdú Pérez, Boyer Mora, Garde Morales, Orradre Romero e Alonso Martín, 1996):
- Neuroimaging (esame dell'integrità delle strutture del sistema nervoso)
- Analisi neuropatologiche (esame dell'integrità delle strutture del sistema nervoso)
- Analisi biochimiche (studio del metabolismo cellulare)
- Studio genetico (analisi di specifiche mutazioni).
C'è un trattamento?
Non esiste una cura per la sindrome di Leigh (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2016).
La maggior parte degli approcci terapeutici utilizzati non è efficace nel controllare la progressione di questa malattia, quindi le persone colpite hanno una prognosi medica scarsa (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005).
L'approccio terapeutico di prima linea nella sindrome di Leigh è la somministrazione di vitamina B1 o tiamina, bicarbonato di sodio o sodio citrato, per la gestione di acidosi e necrosi (Cleveland Clinic, 2015).
Alcuni pazienti possono mostrare un miglioramento sintomatico significativo accompagnato da un rallentamento della progressione, tuttavia, questi benefici sono solitamente temporanei (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2016).
Altri trattamenti includono la somministrazione di coenzima Q10, dicloroacetato o perfusione di THAM e allopurinolo (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005).
